Can a man and woman be only friends? Poden o no poden un home i una dona ser amics? Aquí ve la eterna pregunta, la que la Sally i el Harry es fan quan es conèixen i la que poc a poc van responent al llarg d'una peli que la majoria coneixem (qui no, ja està trigant en veure-la!).
La història comença el 1977: En Harry Burns i la Sally Albright són dos estudiants acabats de llicenciar a la Universitat de Chicago. La Sally marxa en cotxe a Nova York i s’ofereix a portar a en Harry, que és el nòvio d’una amiga seva. Durant el viatge parlen sobre l'amistat entre persones de diferent sexe i les seves opinions són totalment diferents: mentre que en Harry està convençut que l'amistat entre un home i una dona és impossible, la Sally pensa tot el contrari.
